Die Synagoge in Mainz-Weisenau wurde 1737/38 erbaut. Sie ist die einzige Synagoge in Mainz, die die Zeit des Nationalsozialismus und die Bombenangriffe überdauerte und das älteste noch erhaltene Gebäude in Weisenau. Da die Weisenauer jüdische Gemeinde im 18. Jahrhundert fast ein Viertel der Dorfbevölkerung ausmachte, wurde die Synagoge auf der Wormser Straße errichtet.
Bei der Belagerung von Mainz 1793 wurde die Synagoge schwer beschädigt. Erst 25 Jahre später waren die Schäden behoben. In der Pogromnacht 1938 plünderten und entweihten die Nationalsozialisten die Synagoge Weisenau. Da ein Übergreifen der Flammen auf die benachbarten Häuser befürchtet wurde, setzten sie das Gebäude jedoch nicht in Brand. 1940 wurden die Synagoge und das Grundstück zwangsverkauft und in der Nachkriegszeit als Schuppen und Hühnerstall zweckentfremdet.
Die Synagoge geriet in Vergessenheit, erst 1978 wurde die ursprüngliche Bedeutung des Gebäudes durch die Ausstellung "Juden in Mainz" wiedererkannt. Das versteckt gelegene Gebäude wurde unter Denkmalschutz gestellt, der Landeshauptstadt Mainz übereignet und mithilfe des 1993 gegründeten Fördervereins restauriert. Am 27. Mai 1996 wurde die Synagoge eingeweiht.
Es wurden im Vorhof der Synagoge zwei Mikwen (rituelle Tauchbäder) gefunden, die aus unterschiedlichen Zeitepochen stammen. Diese Mikwen aus der Barockzeit und der Mitte des 19. Jahrhunderts machen die Weisenauer Synagoge einzigartig in Deutschland.
