In 1236 werd het Heilig-Geist-Spital door aartsbisschop Siegfried III van Eppstein aan de toenmalige Rijnzijde gebouwd. Het is gebouwd in laat-romaanse stijl, naar het voorbeeld van Santo Spirito in Sassa in Rome. Aan alle vier zijden bevinden zich grote portalen die toegang vanuit elke richting bieden en de ruimtes met licht overspoelen. Het aan de Rijnzijde gelegen en tegelijkertijd meest indrukwekkende van deze vier portalen wordt in 1862 naar de kathedraal verplaatst.
De ziekenhuizen van de middeleeuwen waren multifunctionele instellingen; hier woonden pelgrims en daklozen, vreemden en armen, ouderen en ook zieken, hoewel laatstgenoemden waarschijnlijk een minderheid vormden.
Onder het Franse bewind wordt het Heilig-Geist-Spital vanaf 1804 gesloten en dient het in de daaropvolgende tijd voor verschillende doeleinden, onder andere wordt het gebruikt als magazijn en voor turnonderwijs.
In 1863 wordt het Heilig voor het eerst gastronomisch gebruikt - de Brey’sche aandelen-brouwerij opent een restaurant.
Bij de luchtaanval van de Britse luchtmacht op Mainz op 27 februari 1945 brandt het gehele centrum van Mainz - ook het Heilig-Geist. Het hierbij voor een groot deel afgebrande dak wordt na het einde van de oorlog weer opgebouwd en het Heilig-Geist vestigt zich in de jaren 50 als een populaire dansgelegenheid.
In het kader van een restauratie wordt in 1975 het in de voorgaande eeuwen vooral aan de Rijnzijde aanzienlijk verbouwde ziekenhuis weer vrijgesteld. Het gebouw wordt in zijn romaanse oorspronkelijke staat teruggebracht. Daarbij worden ook laat-gotische elementen, zoals de traceringen van de ramen, verwijderd.
De laatste grote renovatie vond in 1999 plaats.
Vandaag de dag herbergt het gebouw onder de naam Heiliggeist een populair restaurant met bar en buiten gastronomie, waar ook evenementen en congressen plaatsvinden. Het Heilig-Geist staat onder monumentenzorg en maakt deel uit van het cultureel erfgoed van de stad Mainz.
