Die Katharinenkirche wird oft als der bedeutendste gotische Kirchenbau am Rhein zwischen Straßburg und Köln bezeichnet. Sie fällt schon von Weitem ins Auge, denn sie thront majestätisch über dem Stadtkern Oppenheims. Von einem großen romanischen Vorgängerbau aus den ersten Jahrzehnten des 13. Jahrhunderts sind nur die beiden Westtürme erhalten. Um 1275 begannen die Arbeiten an dem gotischen Neubau mit dem Bau des Ostchors. Sie setzten sich Richtung Westen, vom Querhaus mit dem Vierungsturm über das Langhaus bis zum Ansatz der romanischen Türme fort. Diese Bauphase war bis etwa 1340 abgeschlossen.
Die endgültige Form erhielt der Kirchenbau ein Jahrhundert später: Der Westchor entstand, wahrscheinlich für Zwecke des Katharinenstiftes. Die Arbeiten begannen 1415, die Weihe erfolgte 1439. Etwa dreißig Jahre später wurden die beiden romanischen Türme um ein gotisches Stockwerk erhöht, um sie an die neuen Maßverhältnisse anzupassen. Bei einer Gesamtbauzeit von über zwei Jahrhunderten entstanden so fünf sehr unterschiedliche Bauteile, die im Gesamten dennoch ein harmonisches Gesamtbild ausstrahlen.
Einige Jahre nach Einführung der Reformation fielen 1565alle Altäre, Bilder, kirchlichen Geräte und Teile der Fenster dem reformatorischen Bildersturm zum Opfer. Noch heute fallen die leeren Sockel an den Säulen entlang des Mittelgangs auf. Im Dreißigjährigen Krieg, 1621, wurde bei einem Großbrand der Stadt wahrscheinlich auch die Katharinenkirche in Mitleidenschaft gezogen. Im Pfälzischen Erbfolgekrieg zerbrachen im Mai 1689 bei der Sprengung der Burg Landskrone große Teile der alten Fenster. Wenige Tage darauf wurde die ganze Stadt systematisch niedergebrannt. Dabei stürzten zunächst die Dächer, später auch die Gewölbe der Katharinenkirche ein, die Inneneinrichtung wurde dabei zerstört oder beschädigt.
Erst im 19. Jahrhundert konnten Engagement und Geldmittel für umfassende Renovierungen zusammengebracht werden. Im Mai 1889 fand die große Wiedereinweihung der Kirche statt. Seither präsentiert sich die Katharinenkirche in ihrem heutigen Erscheinungsbild.
Nach dem Zweiten Weltkrieg zog sich eine weitere umfassende Außen- und Innenrenovierung über Jahrzehnte hin.
Die Katharinenkirche ist vor allem wegen ihrer Fenster berühmt. Die bedeutendsten sind die beiden Fenster in der Südfassade, das Lilienfenster, das 1937 neuverglast wurde, und die sogenannte Oppenheimer Rose, deren Glasscheiben aus dem 14. Jahrhundert (1332/1333) weitgehend original erhalten sind. Als Grundriss der Oppenheimer Rose diente eine Heckenrose, das Zeichen der Liebe Gottes zu den Menschen. Die Mitte des Fensters ziert der Reichsadler, das Oppenheimer Stadtwappen. Die Mitglieder der in Oppenheim ansässigen Adelsfamilien waren bestrebt, sich in der Katharinenkirche beisetzen zu lassen. Ursprünglich befanden sich über 100 Grabdenkmäler in der Kirche. Viele von ihnen wurden bei der Zerstörung der Stadt 1689 vernichtet. Unter den erhaltenen Grabdenkmälern sind die der Eheleute Johann von Dalberg und Anna von Bickenbach (gest. 1415) sowie der Anna von Dalberg (gest. 1420) hervorzuheben.
Auf der Nordseite der Katharinenkirche hat sich die doppelstöckige „Michaelskapelle“, eine Totenkapelle aus der Zeit vor 1424 erhalten. Sie beherbergt eine Ausstellung zur Renovierungsgeschichte der Katharinenkirche (Besichtigung auf Anfrage).
Im Beinhaus im Untergeschoss der Michaelskapelle sind Knochen, die Gebeine, von etwa 20.000 Oppenheimer Bürgern aus den Jahren 1400 bis 1750 aufgeschichtet. Die sterblichen Überreste der Toten wurden, wie vielerorts üblich, bei Neubestattungen auf dem engen Friedhof in das Kellergewölbe der Totenkapelle umgebettet. Das Oppenheimer Beinhaus gilt heute als das größte und am besten erhaltene seiner Art in Deutschland. Michaelskapelle mit Beinhaus können täglich während der Öffnungszeiten der Kirche von außen besichtigt werden.
Über die Außentreppe gelangt man in einen nach Art eines Klostergartens mit vielen biblischen Pflanzen und alten Rosensorten gestalteten Garten.
